main.tex

\documentclass[12pt, b5paper,twoside]{tesi_upf}

%CODIFICATION
\usepackage[utf8]{inputenc}
\usepackage[T1]{fontenc}

%LENGUAGE
\usepackage[english,catalan]{babel}

%ONLY TO OBTAIN MARK BANK INDEX INDICATION B5
\usepackage[b5paper]{geometry}
% this needs to be removed eventually
%\usepackage[cam,a4,center,frame]{crop}

\usepackage[numbers,sort&compress]{natbib}

%INCLUDE GRAPHICS AND THE LOGO OF THE UPF
\usepackage{graphicx}
\counterwithout{footnote}{chapter}
%% OTHER INCLUDES
\usepackage{booktabs}
\usepackage{ulem}
\usepackage{rotating}
\usepackage{mathtools}
\usepackage[noend]{algpseudocode} % Algorithms
\usepackage{amsmath}
\usepackage{pdflscape}
\usepackage{appendix}
\usepackage{csvsimple}
\usepackage[usestackEOL]{stackengine}
\usepackage{subfig}
\usepackage{array}
\usepackage{float}
\usepackage{amssymb}
\usepackage{nameref}
\usepackage{xurl}
\usepackage[table]{xcolor}
\usepackage{caption}
\usepackage[table]{xcolor}
\usepackage{gensymb}
\usepackage{xparse}   % http://ctan.org/pkg/xparse
\usepackage{multirow}
\usepackage{diagbox} %table split headers

\newcolumntype{L}[1]{>{\raggedright\let\newline\\\arraybackslash\hspace{0pt}}m{#1}}
\newcolumntype{C}[1]{>{\centering\let\newline\\\arraybackslash\hspace{0pt}}m{#1}}
\newcolumntype{R}[1]{>{\raggedleft\let\newline\\\arraybackslash\hspace{0pt}}m{#1}}
\newcolumntype{P}[1]{>{\centering\arraybackslash}p{#1}}
\newcolumntype{M}[1]{>{\centering\arraybackslash}m{#1}}

\makeatletter
\def\@fnsymbol#1{\ensuremath{\ifcase#1\or \dagger\or
    \mathsection\or \mathparagraph\or \|\or **\or \dagger\dagger
    \or \ddagger\ddagger \else\@ctrerr\fi}}
\makeatother

\captionsetup[table]{skip=10pt}

%% FOR KL DIVERGENCE
\DeclarePairedDelimiterX{\infdivx}[2]{(}{)}{%
  #1\;\delimsize\|\;#2%
}
\newcommand{\infdiv}{\infdivx}
\DeclarePairedDelimiter{\norm}{\lVert}{\rVert}

\DeclareMathOperator*{\argmax}{arg\,max}
\DeclareMathOperator*{\argmin}{arg\,min}

%FONTS TIMES OR GARAMOND, 
\usepackage{times}
%\usepackage{garamond}

%WITHOUT HEADINGS: NO MODIFICATION
\usepackage{fancyhdr}

\fancyhead{}
\fancyfoot{}
\setlength{\headheight}{15pt}

%\renewcommand{\headrulewidth}{0.4pt}
\fancyhead[LO]{\footnotesize\slshape \rightmark}
\fancyhead[RE]{\footnotesize\slshape \leftmark}
\fancyhead[RO]{\iffloatpage{\thepage}{\thepage}}
\fancyhead[LE]{\iffloatpage{\thepage}{\thepage}}

%\fancyfoot[C]{\iffloatpage{}{\thepage}}
\pagestyle{fancy}

%FOR THE INDEX OF SUBJECTS
\usepackage{makeidx}
\makeindex

%%% CHAPTERPAGE
%\renewcommand{\chaptermark}[1]{\markboth{\MakeUppercase{#1}}{}}

%BIBLIOGRAPHY STYLE
%\bibliographystyle{numeric}
\bibliographystyle{vancouver}

%SELECT LANGUAGE
\selectlanguage{english}

%THE TABLE OF CONTENTS IS TITLE CONTENTS
\addto\captionscatalan
  {\renewcommand{\contentsname}{\Large \sffamily Sumari}}

%% MACRO TO CREATE FOOTNOTE WITHOUT NUMBERS
\makeatletter
\def\blfootnote{\xdef\@thefnmark{}\@footnotetext}
\makeatother

%ADD YOUR DATA
\title{Data-driven methods to characterize heterogeneity in Alzheimer’s disease using cross-sectional and longitudinal data}
\author{Gerard Martí Juan}
\thyear{2021}
\department{of Information and Communication Technologies}
\supervisor{Prof. Gemma Piella and Dr. Gerard Sanromà}

\begin{document}

\frontmatter
\maketitle

\cleardoublepage

%%%%%% Dedication

%\noindent 

%\cleardoublepage

%%%%%% End dedication

%%%%%% Thanks
\noindent {\Large \sffamily Agraïments} \\
Aquesta tesi és el resultat de quatre anys de feina, en els que he après moltíssimes coses i he crescut molt personal i professionalment. No hagués pogut escriure aquesta tesi sense l'ajuda de moltíssimes persones. \\

En primer lloc, agrair enormement la feina dels meus supervisors, Gerard i Gemma, per les seves idees, suggeriments, i estar sempre disponible per qualsevol pregunta, correcció o el que necessités, i per tenir sempre una actitud positiva, tan quan les coses sortien bé com quan no. Ha estat un gust enorme treballar plegats. \\

També vull donar les gràcies al Dr. Juan Domingo Gispert, de la Fundació Pascual Maragall, per la seva ajuda i col·laboració en l'article conjunt que vam publicar, i que aquesta tesi inclou. I també al Dr. Marco Lorenzi, d'INRIA, per donar-me la oportunitat d'anar un mes a fer una estada doctoral al seu grup. Enmig d'una pandèmia mundial, em va donar totes les facilitats del món per poder anar-hi i aprofitar-ho al màxim, i tot i que no vaig poder quedar-m'hi més temps, va ser una gran experiència. \\

Aquests 4 anys a la UPF (3 presencials, i 1 a distància) no haguéssin estat el mateix sense la gent amb la que he compartit el dia a dia. Des dels que hi eren quan vaig arribar, fins als que han arribat després. El botó de bullshit, tardes interminables a l'oficina, cafès al Daniel, infestació de rates, els dinars amb els microones que no calentaven, discussions sobre futbol (en les que sempre tenia raó), les calçotades, cerveses a l'Atrium. Gràcies a tots. Us he trobat a faltar aquest maleït any. Tornarem a trobar-nos, quan tot acabi. \\

No sembla que faci tant de temps que començavem l'escola, l'institut, o que compartíem els primers dinars al Penya. Després de tants anys, i amb tants d'altres per endavant, em sento molt afortunat de tenir amics que fan que tot això valgui la pena. Enrere queden hores impagables jugant a videojocs, fent cerveses, compartint moments, conversant, rient. Encara ens queda molt per endavant. Keep moving forward. \\

Tinc la sort de tenir una gran família. Als meus avis, tiets i cosins, gràcies per ser-hi sempre. I als meus pares i a la meva germana, per donar-me sempre suport en tot el que he decidit fer a la vida (i per suportar-me aquests últims mesos de pandèmia). Gràcies Papa, Mama, i Aina. Us estimo molt. \\

Per acabar, el dia més important d'aquests últims 4 anys no serà el dia de la defensa de tesi, sinó el 8 de Març de 2017, i no precisament per fotre-li 6 gols al PSG. Gràcies per ser com ets i fer-me tan feliç. Sense tu, estaria perdut. T'estimo molt, Núria. \\

\cleardoublepage

%%%%%% End of thanks

%ABSTRACT IN TWO LEGUAGES.
\selectlanguage{english}
\section*{\Large \sffamily Abstract}
Alzheimer's disease (AD), the most common form of dementia, is an incurable neurodegenerative disease that affects millions of elderly people worldwide. Detecting the disease in its early stages is the key for a more effective treatment. AD is a multifactorial disease, where several biomarkers represent different pathophysiological processes in the brain, with distinct progression paths over time. Methods to facilitate the integration and interpretation of longitudinal, heterogeneous medical data could be of benefit for a better understanding of the disease and its progression. In this thesis, we present statistical and machine learning methods and studies for early detection and to assess disease progression. \\

Contributions of this thesis are as follows: First, we present a review on machine learning applications in AD using longitudinal neuroimaging data: we analyze their approach to typical challenges in longitudinal data analysis and show that machine learning methods using this type of data have potential to improve disease progression modelling and computer-aided diagnosis. Our second contribution is a study of AD subtyping using novel plasma-based blood biomarkers. We used a multivariate, unsupervised multiple kernel learning method over blood-based biomarkers to find subgroups of patients defined by distinctive blood biomarker profiles, and we analyze those subgroups using cross-sectional and longitudinal neuroimaging data. Our third contribution is a novel method based on recurrent, multimodal variational autoencoders to model the progression of the disease. It can use a variable number of modalities and time-points across different subjects, and we show its performance quantitatively and qualitatively. Our fourth and final contribution is an analysis of the impact of APOE $\varepsilon4$ gene dose and its association with age on hippocampal shape, assessed with multivariate surface analysis, using a cognitive healthy, $\varepsilon4$-enriched cohort.

\selectlanguage{catalan}
\vspace*{\fill}
\section*{\Large \sffamily  Resum}
La malaltia d'Alzheimer, o simplement Alzheimer, és una malaltia neurodegenerativa incurable que afecta milions de persones a tot el món. La detecció de la malaltia en els seus primers estadis és clau per a un tractament més eficaç. L’Alzheimer és una malaltia multifactorial, on diversos marcadors representen processos fisiopatològics diferents al cervell, amb diferents tipus de progressió al llarg del temps. Mètodes per facilitar la integració i la interpretació de dades mèdiques longitudinals i heterogènies poden ser útils per aconseguir una millor comprensió de la malaltia i la seva progressió. En aquesta tesi presentem mètodes estadístics i d’aprenentatge automàtic per a la detecció precoç i per avaluar la progressió de la malaltia. \\

Les contribucions d’aquesta tesi són les següents: En primer lloc, presentem una revisió de mètodes d’aprenentatge automàtic aplicats a l'Alzheimer que utilitza dades de neuroimatge longitudinals: analitzem el seu enfocament als desafiaments típics en l’anàlisi d'aquestes dades i demostrem que els mètodes d’aprenentatge automàtic que utilitzen dades longitudinals tenen potencial per a millorar la modelització de la progressió de la malaltia i el diagnòstic assistit per ordinador. La nostra segona contribució és un estudi de subtipatge de l'Alzheimer mitjançant biomarcadors sanguinis basats en plasma. Utilitzem un mètode multivariat i no supervisat en biomarcadors sanguinis per trobar subgrups de pacients definits per perfils distintius d'aquests biomarcadors, i analitzem aquests subgrups utilitzant dades de neuroimatge transversal i longitudinal. La nostra tercera contribució és un mètode basat en "recurrent variational autoencoders", un tipus de xarxa neuronal, per modelar la progressió de la malaltia. El mètode utilitza un nombre variable de modalitats i adquisicions en diferents pacients, i mostrem el seu rendiment quantitativament i qualitativament. La nostra quarta i última contribució és una anàlisi de l’impacte del gen APOE $\varepsilon4$ i la seva associació amb l’edat en la superfície de l’hipocamp, evaluada amb un anàlisi multivariat sobre una cohort amb alta proporció de pacients sans amb el gen $\varepsilon4$.
\vspace*{\fill}

\cleardoublepage
%END OF ABSTRACT
\selectlanguage{english}

%\cleardoublepage
%END OF PREFACE

%TABLE OF CONTENTS: REQUIRED
\tableofcontents

%lIST OF FIGURES; ONLY IF THERE ARE FIGURES
\listoffigures
%TO APPER THE LIST OF FIGURES IN THE TABLE OF CONTENTS 
\addcontentsline{toc}{chapter}{List of figures}

%LIST OF TABLES; ONLY IF THERE ARE TABLES
\listoftables
%TO APPEAR THE LIST OF TABLES IN THE TABLE OF CONTENTS
\addcontentsline{toc}{chapter}{List of tables}

%START THE TEXT
\mainmatter

\chapter{Introduction} \label{ch:1-introduction}
\input{chapters/1-introduction}

\chapter[A survey on machine and statistical learning for longitudinal analysis of neuroimaging data in Alzheimer’s Disease]{A survey on machine and statistical learning for longitudinal analysis of neuroimaging data in Alzheimer’s Disease} \label{ch:2-review}
\chaptermark{Survey on ML methods for longitudinal AD}
\input{chapters/2-review}

\chapter{Unsupervised subtyping using blood based biomarkers on cross-sectional and longitudinal brain imaging phenotypes in Alzheimer's Disease} \label{ch:3-cimlr}
\chaptermark{Subtyping using blood biomarkers for AD}
% I aqui puc intentar combinar les dos coses? Fer dos subchapters?
\input{chapters/3-cimlr}

\chapter{Multi-channel recurrent variational autoencoder for Alzheimer's Disease progression} \label{ch:4-rnnvae}
\chaptermark{MC-RVAE for Alzheimer's disease}
% I aqui puc intentar combinar les dos coses? Fer dos subchapters?
\input{chapters/4-rnnvae}

\chapter{Non-linear interaction between APOE $\varepsilon$4 allele load and age on the hippocampal surface of cognitively intact individuals} \label{ch:5-pmhippocampus}
\chaptermark{APOE $\varepsilon$4 study on the hippocampus}
% I aqui puc intentar combinar les dos coses? Fer dos subchapters?
\input{chapters/5-pmhippocampus}

\chapter{Conclusions} \label{ch:6-conclusions}
% I aqui puc intentar combinar les dos coses? Fer dos subchapters?
\input{chapters/6-conclusions}

\backmatter


\addcontentsline{toc}{chapter}{BIBLIOGRAPHY}
\bibliography{phdbib}

\addcontentsline{toc}{chapter}{PUBLICATIONS}
\chapter*{PUBLICATIONS}

\subsection*{2021}

\begin{itemize}
\item \textbf{Martí-Juan, G.}, Lorenzi, M. Sanroma‐Guell, G., Piella, G. (2020). Multi-channel recurrent variational autoencoder for Alzheimer's Disease progression. In preparation.
\end{itemize}

\subsection*{2020}

\begin{itemize}
\item \textbf{Martí‐Juan, G.}, Sanroma‐Guell, G., Cacciaglia, R., Falcon, C., Operto, G., Molinuevo, J. L., … Piella, G. (2020). Nonlinear interaction between APOE$\varepsilon$ 4 allele load and age in the hippocampal surface of cognitively intact individuals. Human Brain Mapping, hbm.25202. \url{https://doi.org/10.1002/hbm.25202}

\item \textbf{Martí-Juan, G.}, Sanroma-Guell, G., Piella, G. (2020, June 1). A survey on machine and statistical learning for longitudinal analysis of neuroimaging data in Alzheimer’s disease. Computer Methods and Programs in Biomedicine, Vol. 189, p. 105348. \url{https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2020.105348}
\end{itemize}

\subsection*{2019}

\begin{itemize}
\item \textbf{Martí-Juan, G.}. Sanroma, G., Piella, G., 2019. Heterogeneity of longitudinal brain imaging phenotypes in Alzheimer's Disease based on based on unsupervised clustering of blood marker profiles. Computer Assisted Radiology and Surgery (CARS) Poster Presentation, Rennes 2019.

\item \textbf{Martí-Juan, G.}, Sanroma, G., Piella, G., 2019. Revealing heterogeneity of brain imaging phenotypes in Alzheimer’s disease based on unsupervised clustering of blood marker profiles. PLoS One 14. \url{https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211121}
\end{itemize}

\printindex

\end{document}