cb-phylo

notes/cb-aln-dp.md

@@ -1,5 +1,5 @@
 ---
-title: "Cvičenia pre biológov: D8ata k programom water a needle"
+title: "Cvičenia pre biológov: Dáta k programom water a needle"
 ---
 
 Sekvencie a zarovnania k cvičeniu pre biológov: programy water a needle

notes/cb-phylo1.md

@@ -0,0 +1,219 @@
+---
+title: "Cvičenia pre biológov: Fylogenetické stromy"
+---
+
+
+
+## Fylogenetické stromy
+
+Terminológia:
+
+  - zakorenený strom, rooted tree
+  - nezakorenený strom, unrooted tree
+  - hrana, vetva, edge, branch
+  - vrchol, uzol, vertex, node
+  - list, leaf, leaf node, tip, terminal node
+  - vnútorný vrchol, internal node, branch point
+  - koreň, root
+  - podstrom, subtree, clade
+
+Viď stránku https://www.khanacademy.org/science/ap-biology/natural-selection/phylogeny/a/phylogenetic-trees
+
+Zopár faktov o stromoch
+
+  - Majme zakorenený strom s n listami, v ktorom má každý vnútorný
+    vrchol 2 deti. Takýto strom vždy má n-1 vnútorných vrcholov a 2n-2
+    vetiev (prečo?)
+  - Majme nezakorenený strom s n listami, v ktorom má každý vnútorný
+    vrchol 3 susedov. Takýto strom vždy má n-2 vnútorných vrcholov a
+    2n-3 vetiev
+  - Koľkými spôsobmi môžeme zakoreniť nezakorenený strom s n listami?
+      - koreň môže byť na hociktorej vetve stromu, teda je 2n-3 možností
+        zakorenenia
+  - Ak nakreslíme zakorenený strom obvyklým spôsobom, listy sú
+    usporiadané zhora nadol (alebo zľava doprava). Koľko rôznych poradí
+    listov vieme dostať rôznym zakresľovaním toho istého stromu s n
+    listami?
+      - máme n-1 vnutornych vrcholov, v kazdom mozeme vymenit lave a
+        prave dieta. Pre kazdu konfiguraciu takychto vymen dostavame ine
+        poradie, celkovy pocet poradi je 2<sup>n-1</sup>
+  - Čo vieme zistiť o príbuznosti organizmov z nezakoreneného stromu
+    (napr. kvartet 4 organizmov)?
+      - skúsime zakoreniť všetkými spôsobmi a vidíme, že o žiadnych
+        dvoch listoch nevieme povedať, že by boli sesterské (evolučne
+        bližšie než ostatné), lebo koreň stromu môže byť zrovna na
+        niektorej hrane vedúcej ku nim
+      - vieme však zistiť, že niektoré dvojice sesterské nebudú
+
+Iné použitie stromov v informatike:
+
+  - uvidíme hierarchické zhlukovanie, bayesovské siete, ale tiež
+    efektívne dátové štruktúry
+
+## Bootstrap
+
+  - Náhodne vyberieme niektoré stĺpce zarovnania, zostrojíme strom
+    vybranou metódou
+  - Celé to opakujeme veľa krát
+  - Značíme si, koľkokrát sa ktorá vetva opakuje v stromoch, ktoré
+    dostávame
+      - Pri nezakorenených stromoch je vetva rozdelenie listov na dve
+        skupiny (bipartícia)
+  - Nakoniec zostavíme strom z celých dát a pozrieme sa ako často sa
+    ktorá jeho vetva vyskytovala
+      - Môžeme zostaviť aj strom z často sa vyskytujúcich hrán (napr.
+        tých, ktoré sú vo viac ako 50% stromov)
+  - Bootstrap hodnoty nám dajú určitý odhad spoľahlivosti, hlavne ak
+    máme celkovo málo dát (krátke zarovnanie)
+  - Ak však dáta nezodpovedajú vybranej metóde/modelu, tak aj pre zlý
+    strom môžeme dostať vysoký bootstrap
+
+Detail: pri náhodnom výbere stĺpcov pre bootstrap väčšinou používame
+rovnaký počet stĺpcov ako pôvodné zarovnanie, pričom vzorkujeme z
+pôvodného zarovnania s povolením opakovania stĺpca.
+
+### Príklad
+
+<a href="../images/bootstrap.png">
+  <img src="../images/cb-phylo-bootstrap.png" width="600" alt="Bootstrap">
+</a>
+
+  - Robili sme 100x bootstrap, 40x sme dostali strom (i) na obrázku, 40x
+    sme dostali strom (ii) a 20x sme dostali strom (iii)
+  - Strom (iii) sme dostali aj spustením metody na celých dátach
+  - Zistite úroveň bootstrap podpory pre jednotlivé vetvy stromu (iii)
+  - Ktoré ďalšie vetvy majú podporu aspoň 20%?
+  - Aký strom by sme dostali, ak by sme chceli nechať iba vetvy s
+    podporou aspoň 80%?
+
+## Opakovanie pravdepodobnostných modelov
+
+Keď počítame pravdepodobnosť, rozmýšľame o myšlienkovom experimente, v
+ktorom hádžeme kockou, ťaháme gulôčky z vreca a pod.
+
+  - Dôležité je vždy si poriadne uvedomiť, ako tento experiment prebieha
+  - Tieto myšlienkové experimenty však nastavujeme tak, aby
+    odzrkadľovali nejaké aspekty reality, napr. skutočných DNA
+    sekvencií, ich evolúcie a pod.
+  - Takže pravdepodobnosti, ktoré spočítame v idealizovanom svete nám
+    možno niečo povedia o reálnom svete
+  - Slávny citát štatistika Georga Boxa "All models are wrong, but some
+    are useful."
+
+Aké sme doteraz videli modely
+
+  - Skórovacie matice: porovnávame model náhodných sekvencií a model
+    náhodných zarovnaní
+  - E-value v BLASTe: náhodne vygenerujeme databázu a dotaz (query),
+    koľko bude v priemere medzi nimi lokálnych zarovnaní so skóre aspoň
+    S?
+  - Hľadanie génov: model generujúci sekvenciu+anotáciu naraz (parametre
+    nastavené na známych génoch). Pre danú sekvenciu, ktorá anotácia je
+    najpravdepodobnejšia?
+  - Evolúcia, Jukes-Cantorov model: model generujúci stĺpec zarovnania.
+    Neznáme parametre: strom, dĺžky hrán. Pre danú sadu stĺpcov
+    zarovnania, ktoré parametre povedú k najväčšej pravdepodobnosti?
+    $\max_{param} \Pr(data|param)$
+      - Trochu detailov: pravdepodobnosť zmeny/nezmeny na hrane dĺžky t:
+        $P(A|A,t) = (1+3e^{-\frac{4}{3} t})/4$,
+        $P(C|A,t)=(1-e^{-\frac{4}{3} t})/4$
+      - Ak poznáme ancestrálne sekvencie, vieme spočítať pravdepodobnosť
+        dát
+      - Ancestrálne sekvencie sú náhodné premenné, ktoré nás
+        nezaujímajú: marginalizujeme ich (uvažujeme všetky ich možné
+        hodnoty)
+
+## Zložitejšie evolučné modely
+
+  - Jukes-Cantorov model uvažuje len dĺžku hrany udanú ako priemerný
+    počet substitúcií (vrátane tých, ktore nevidíme, kvôli tomu, že
+    boli dve na tom istom mieste)
+  - Nie všetky substitúcie sa dejú rovnako často: tranzície (v rámci
+    pyrimidínov T\<-\>C, v rámci purínov A\<-\>G) sú pravdepodobnejšie
+    ako tranzverzie (A,G)\<-\>(C,T)
+  - Nie všetky nukleotidy sa v danom genóme vyskytujú rovnako často
+    (napr. mitochondriálne genómy majú nízky obsah GC)
+  - Tieto javy zachytáva HKY model (Hasegawa, Kishino & Yano)
+  - Matica rýchlostí zmeny (substitution rate matrix)
+
+$\left(
+\begin{array}{cccc}
+-\mu_A & \beta\pi_C & \alpha\pi_G & \beta\pi_T\\
+\beta\pi_A & -\mu_C & \beta\pi_G & \alpha\pi_T\\
+\alpha\pi_A & \beta\pi_C & -\mu_G & \beta\pi_T\\
+\beta\pi_A & \alpha\pi_C & \beta\pi_G & -\mu_T\\
+\end{array}
+\right)$
+
+  - $\kappa=\alpha/\beta$ je pomer rýchlostí, ktorými sa deju
+    tranzície vs. transverzie
+  - $\pi_j$ je frekvencia bazy $j$ v sekvencii
+  - Rýchlosť, ako sa deje substitúcia z X do Y je súčin pravdepodobnosti
+    Y a faktoru, ktorý zavisí od toho, či ide o tranzíciu alebo
+    transverziu
+  - Súčet každého riadku matice má byť 0, t.j.
+    $\mu_A=\beta\pi_C + \alpha\pi_G + \beta\pi_T$
+  - Matica sa znormalizuje tak, aby priemerný počet substitúcii za
+    jednotku času bol 1
+  - Matica ma styri parametre: $\kappa$ a tri frekvencie (stvrta musi
+    doplnit do 1) plus dlzka hrany
+  - Zlozitejsi model lepsie zodpoveda skutocnym procesom, ale na odhad
+    viac parametrov potrebujeme viacej dat.
+  - Existuju metody, ktore pre dany cas t z matice rychlosti spocitaju
+    pravdepodobnost, ze baza X zmutuje na bazu Y Pr(Y|X,t)
+  - Napr. pre velmi maly cas $\epsilon$ mame $\Pr(C|A,\epsilon)$ je
+    zhruba $\epsilon\beta\pi_C$
+  - Pre rozumne dlhe casy toto neplati, preto sa pouzivaju algebraicke
+    metódy, ktoré berú do úvahy možnosť viacerých substitúcií na tom
+    istom mieste
+  - Je aj vela inych modelov s mensim alebo vacsim poctom parametrov
+
+## Fitchov algoritmus
+
+Nerobili sme, uvedene pre zaujimavost
+
+![fitch.png](fitch.png "fitch.png")
+
+  - **Parsimony/uspornost**
+      - Vstup: fylogeneticky strom, 1 stlpec zarovnania (jedna baza v
+        kazdom liste stromu)
+      - Vystup: priradenie baz predkom minimalizujuce pocet substitucii
+  - Priklad - obr 1
+  - Uvazujme, co vieme povedat o strome s dvoma susednymi listami vo
+    vacsom strome (oznacenie: obr. 2, listy v1 a v2, hrany do listov e1,
+    e2, ich predok v3, hrana z v3 vyssie e3).
+  - Ak oba listy maju bazu rovnaku bazu, napr. A, predok v3 v optimalnom
+    rieseni bude urcite mat bazu A
+      - Dokaz sporom: nech to tak nie je, nech optimalne riesenie ma
+        nejaku inu bazu, napr. C. Vymenme v tomto rieseni toto C za A.
+        Moze nam pribudnut jedna mutacia na hrane e3, ale ubudnu dve na
+        hranach e1 a e2. Tym celkova cena riesenia klesne o 1, takze
+        nebolo optimalne.
+  - Ak tieto dva listy maju rozne bazy, napr. A a C, tak existuje
+    optimalne riesenie, ktore ma v predkovi v3 bazu A alebo C.
+      - Dokaz: vezmime optimalne riesenie. Ak ma v3 bazu A alebo C,
+        tvrdenie plati. Ak ma v3 nejaku inu bazu, napr T, mozeme ju
+        vymenit napr. za A, ci mozno pribudne jedna mutacia na e3 ale
+        urcite ubudne mutacia na e1. Teda celkovy pocet mutacii sa
+        nezvysi a nase nove riesenie je stale optimalne. Pozor, vo
+        vseobecnosti nevieme povedat, ci ma v3 mat bazu A alebo C. V
+        niektorych pripadoch su optimalne obe, v niektorych len jedna z
+        nich.
+
+
+  - **Fitchov algoritmus 1971**
+  - Kazdemu vrcholu v priradime mnozinu baz M(v)
+  - M(v) pocitame od listov smerom ku korenu
+  - Pre list v bude M(v) obsahovat bazu v tomto liste
+  - Uvazujme vnutorny vrchol v s detmi x a y. Mame uz spocitane M(x) a
+    M(y), chceme M(v)
+  - Ak M(x) a M(y) maju nejake spolocne bazy, vsetky tieto spolocne bazy
+    dame do M(v), t.j. $M(v) = M(x) \cap M(y)$
+  - Ak M(x) a M(y) nemaju spolocne bazy, do M(v) dame vsetky bazy z M(x)
+    aj M(v), t.j. $M(v) = M(x) \cup M(y)$
+      - V tomto pripade pocet mutacii vzrastie o jedna
+  - Ked mame M(v) spocitane pre vsetky vrcholy, ideme od korena smerom k
+    listom a vyberieme vzdy jednu bazu z M(v).
+  - Ak sme vybrali pre rodica bazu x a x je v M(v), zvolime x aj pre v,
+    inak zvolime lubovolnu bazu z M(v).
+  - Priklad algoritmu na obr 3